野心勃勃的董卓接到何进所发的圣旨后，大喜，立即召集人马，连日引军进京。并按何进的意思，先派使者上书少帝，要求“逐君侧之恶”、“收让军，以清奸秽”。可是，董卓却万万没有想到，他还没来得及赶到洛阳，何进就已经被张让等人杀死了。
这时，虎贲中郎将袁术也趁机领兵进入洛阳，听到何进被杀的消息后，便放火烧毁了南宫，并追杀张让等人。张让和中常侍段硅等人劫持少帝刘辩和陈留王刘协半夜出逃，至黄河渡口小平津。
行进中的董卓远远望见京城一片火海，知道情况有变。遣人打听，知少帝在北芒。董卓急忙率兵前往。少帝被蜂拥而至的大军吓得惊慌失措，泪流满面。董卓威风凛凛，大摇大摆地走上前去参见少帝，并且向他询问事变经过。少帝结结巴巴，语无伦次。站立一旁的陈留王刘协主动上前向董卓讲述了整个事变的经过，条理清楚。当时，刘协只有九岁，比少帝小整整五岁。董卓认为刘协要比刘辩强得多，而且又因他是董太后亲自抚养的；于是，便有了罢黜刘辩、拥立刘协的最初念头。董卓把少帝奉迎至皇宫后，挟天子以令诸侯，开始干政。
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初到洛阳时，董卓部属的兵力不超过三千人。为了给洛阳造成一种强烈的军事威慑，他每隔四五天就命令所部晚上悄悄溜出洛阳，第二天早上，再浩浩荡荡开进洛阳。战鼓震天，旌旗招展，俨然千军万马源源不断。包括朝廷官员在内的所有洛阳人们，都被董卓如此强大的实力所吓倒，不敢有丝毫不满的行为。
大将军何进被张让伏杀后，部曲吴匡怀疑何苗与张让勾结，联合董卓的弟弟董敏，共同攻杀何苗。何苗死后，董卓坐收渔翁之利，不费一兵一卒收编了何进、何苗的部队。
此时，并州刺史丁原，率大队人马，自平陆过黄河，在陕县登岸，经渑池进入洛阳。当听到董卓欲废少帝之时，丁原拍案而起，直斥其非，愤而离席。次日，丁原引军城外搦战，大胜之。后董卓遣虎贲中郎将李肃为说客，吕布杀义父丁原，割首献卓，率部投降，改拜董卓为父。
经此一事，董卓对陕县黄河渡口深为忌惮。那里离洛阳太近。说不定哪天就会冒出一支人马。故专门遗人，调民工两万，干了一个月，毁去了陕县渡口。自此，洛阳到潼关沿途，均不能渡河。
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自此，董卓便有恃无恐，为所欲为。首先他迫使朝廷免除司空刘弘的职务，自己取而代之。接着，董卓废掉少帝，将他贬为弘农王；另立陈留王刘协，即为汉献帝。时任尚书的卢植曾当面提出反对意见。董卓立即命令士兵将他推出斩首。幸亏侍中蔡邕极力劝阻，卢植才免于一死。
废立皇帝之后，董卓又对何太后看不顺眼，认为她妨碍自己在朝廷的自由行动。于是，董卓又大会群臣，数落太后所谓的罪行，说她曾经逼迫婆母永乐皇太后，致其忧虑而死。这种不讲节孝的做法，应当受到严处。之后，董卓便责令何太后迁居永安宫。不久，董卓又借故杀死少帝刘辩，并毒死了何太后。
通过对中央政权最高阶层的更换和打压，整个东汉朝廷几乎完全受制于董卓。皇帝的废立、朝臣的任免、重大政策的制定，都由董卓说了算。
改立献帝之后，董卓将自己升迁为太尉，成为三公之一，掌管全国军事和前将军事务。后来又自封郡侯，拜国相，跃居三公之首，掌宰相权。董卓虽然名为“一人之下，万人之上”的国相，但实际上却远远超越皇帝，享有“赞拜不名、入朝不趋、剑履上殿”等特权。
一人得道，鸡犬升天。自己加官进爵后，董卓还利用自己手中的特权，大肆加封董氏家族成员。他首先封自己的母亲为池阳君，越礼配备家令和家臣，地位与皇家公主相当。同时，董卓又拜弟弟董曼为左将军，封雩侯，另外还封自己年幼的孙女为谓阳君。更有甚者，“卓侍妾怀抱中子，皆封侯，弄以金紫”。此时，野心极度膨胀的董卓，已经目空一切。
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初到洛阳时，董卓手下虽然也集结了一批心腹亲信，但是，要在庞大的中央官僚体系中纵横捭阖，单靠这些人是远远不够的。况且当时朝中许多有一定势力和影响的官僚，根本就不服董卓。对此，董卓在玩弄权术的过程中，暗中培养爪牙，广泛收罗亲信，用拉拢、诱惑、排挤等手段打击和陷害一切于己不利的势力和集团。封郡侯后，董卓极力拉拢司徒黄琬，司空杨彪。三人在朝中拉帮结派，沆瀣一气，抬举和扶植已被贬斥的陈蕃、窦武等人。董卓不光全部恢复陈蕃等人以前的爵位，还擢升他们的子孙，以使他们世世代代为己所用。